Alice (Milla Jovovich) se cache dans le désert du Nevada en compagnie de Carlos Oliveira (Oded Fehr) et L.J. (Mike Epps), qu'elle a rencontrés lors des évènements narrés dans Resident Evil : Apocalypse, ainsi que de quelques rescapés : Claire (Ali Larter), K-Mart (Spencer Locke) et Nurse Betty (Ashanti). Ensemble, ils cherchent à détruire le virus qui transforme les humains en morts-vivants. Les capacités surhumaines acquises lors des expériences menées par la Umbrella Corporation, seront sans aucun doute bien utiles à Alice le temps qu'elle se fasse justice.